抗心律失常远期疗效欠佳症结

衣晓峰

　　心律失常不仅可发生在慢性心力衰竭、心肌缺血、心肌肥厚等器
质性心脏病变的病人，还可并发于心脏无明显器质病变者，某些严重
心律失常已成为人类主要死因，而目前抗心律失常药物的总有效率仅
为30％～60％。在前不久于哈尔滨召开的“2004国际药理学进展研讨
会”上，我国著名药理学家、哈尔滨医科大学校长杨宝峰教授报告的“
改善抗心律失常药物远期疗效的实验研究”，引起与会学者广泛关注。

　　症结  基础理论研究不足
　　杨宝峰教授指出：根据目前的分类体系，通常将抗心律失常药物
分为四类，一类为钠通道阻滞剂，二类为β受体拮抗剂，三类为延长
动作电位时程药物，四类为钙通道阻滞剂。20世纪80年代人们发现，
以氟卡尼等为代表的钠通道阻滞剂具有明显抗心律失常活性。但以后
的一项多中心研究发现，氟卡尼等类抗心律失常药物虽可控制心肌梗
死患者的心律失常，但服药组死亡率却明显高于安慰剂组，表明钠通
道阻滞药物无效。此后抗心律失常药物专家聚集在意大利西西里岛，
从理论上总结了以前研究的不足，在分析比较上述四类抗心律失常药
物的基础上，发表了“西西里策略”，指出抗心律失常药物的研究应
以三类药物为发展方向。
　　目前，三类抗心律失常药物主要以单纯型或复合型钾通道阻滞剂
为主，近年不断有新的三类抗心律失常药物问世。但在此类药物的研
究和开发过程中，也暴露出众多问题。第一，抗心律失常药物有明显
致心律失常作用，另一项多中心随机双盲临床试验表明，应用单纯性
阻滞钾通道的三类抗心律失常药物组较对照组死亡率高1倍，其主要
原因为尖端扭转室速等致死性心律失常的发生。第二，抗心律失常药
物的远期疗效尚不理想，目前公认疗效较好的三类抗心律失常药物胺
碘酮，其1、2、3年的总有效率也分别只有67％、59％和53％。
　　这些临床结果使抗心律失常药物的研发陷入了困境，反映了基础
理论研究的不足，尚不能解决抗心律失常药物远期疗效不佳问题。

　　方向  调节离子通道功能
　　杨宝峰教授领导的课题组多次受到国家自然科学基金的资助，在
国内较早以膜片钳技术为核心，并在国际上首次提出了抗心律失常药
物最佳靶点学说。他们采用大鼠冠脉结扎、乌头碱、哇巴因诱发心律
失常等在体动物模型和离体动物模型，应用膜片钳、基因钳、共聚焦
和分子生物学等技术发现：在心肌肥厚、心力衰竭时，瞬时外向钾电
流、内相整流性钾电流等通道电流被抑制，而抗心律失常药物胺碘酮、
维拉帕米等又是这些离子通道的阻滞剂，其应用使通道电流进一步受
到抑制。上述研究结果充分说明，在病理状态下，离子通道功能失调
是产生心律失常的关键原因。抗心律失常药物的简单离子通道抑制作
用，使动作电位时程（APD）延长，减慢兴奋的传导，降低心肌细胞
兴奋性。但抗心律失常药物的长期应用，势必进一步加重离子通道功
能紊乱，使各通道比例失衡，导致出现心律失常的副作用和远期疗效
不佳等问题。只有通过调节离子通道功能，使失衡的通道恢复正常，
改善通道功能紊乱，才能较少心律失常的发生，提高远期疗效——这
应是抗心律失常药物今后的发展方向。

　　成果  中药具有远期疗效
　　那么，抗心律失常中药是否具有良好的远期疗效？杨宝峰教授说，
从中药中筛选出新的抗心律失常药物不仅是可行的，而且同西药筛选
相比，更有筛选时间短、节省人力、物力、财力等优势，杨宝峰在会
上报告表明：中药苦参碱、小檗碱可明显改善心脏离子通道功能紊乱，
改善梗死后心肌电重构，已显示出明显的抗心律失常活性。同西药相
比，中药普遍毒性低、副作用小。
　　中药的远期疗效优于西药的机制可能在于，西药分子量较小，对
离子通道“孔”具有较强的阻滞作用，而不易具有离子通道的调节作
用；中药分子量较大，不易对离子通道“孔”具有较强的阻滞作用，
但多靶点作用特性，使其可能作用在不同的离子通道、离子通道不同
的亚基或离子通道上游信号分子，产生对离子通道功能紊乱的调节作
用。另外，中药作为天然产物，临床研究已经表明，同西药相比具有
较低的致心律失常作用和毒副作用，使药物的长期应用成为可能。
　　杨宝峰教授最后指出，虽然上述研究成果为抗心律失常中药研制、
开发开辟了新的发展方向，但仍需进行大规模临床试验加以进一步验
证。
　　关于作者
　　杨宝峰黑龙江省和科技部共建国家重点实验室主任，博士、博士
后指导教师。现为哈尔滨医科大学校长，国家新药审评专家，中国心
血管药理学会副主任委员，俄罗斯太平洋医学科学院院士，首届吴阶
平·保罗杨森医学奖获得者。提出抗心律失常药物作用最佳靶点学说，
提出增强中草药药效新理论。发现7－溴化乙氧苄四氢巴马汀、苦参
碱、小檗胺、青蒿素具有抗心律失常作用，首次阐明氟卡胺诱发心律
失常原因及解决方法。先后研制出国家级新药速效降脂灵、血脂平、
心律齐等新药。发表论文170余篇。

抗心律失常 远期疗效欠佳症结

抗心律失常远期疗效欠佳症结