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抗心律失常 远期疗效欠佳症结
『 作者:佚名 | 文章来源:jkb.com | 点击数: | 更新时间:2006-11-4 19:29:57 』
衣晓峰
 
  心律失常不仅可发生在慢性心力衰竭、心肌缺血、心肌肥厚等器
质性心脏病变的病人,还可并发于心脏无明显器质病变者,某些严重
心律失常已成为人类主要死因,而目前抗心律失常药物的总有效率仅
为30%~60%。在前不久于哈尔滨召开的“2004国际药理学进展研讨
会”上,我国著名药理学家、哈尔滨医科大学校长杨宝峰教授报告的“
改善抗心律失常药物远期疗效的实验研究”,引起与会学者广泛关注。

  症结  基础理论研究不足
  杨宝峰教授指出:根据目前的分类体系,通常将抗心律失常药物
分为四类,一类为钠通道阻滞剂,二类为β受体拮抗剂,三类为延长
动作电位时程药物,四类为钙通道阻滞剂。20世纪80年代人们发现,
以氟卡尼等为代表的钠通道阻滞剂具有明显抗心律失常活性。但以后
的一项多中心研究发现,氟卡尼等类抗心律失常药物虽可控制心肌梗
死患者的心律失常,但服药组死亡率却明显高于安慰剂组,表明钠通
道阻滞药物无效。此后抗心律失常药物专家聚集在意大利西西里岛,
从理论上总结了以前研究的不足,在分析比较上述四类抗心律失常药
物的基础上,发表了“西西里策略”,指出抗心律失常药物的研究应
以三类药物为发展方向。
  目前,三类抗心律失常药物主要以单纯型或复合型钾通道阻滞剂
为主,近年不断有新的三类抗心律失常药物问世。但在此类药物的研
究和开发过程中,也暴露出众多问题。第一,抗心律失常药物有明显
致心律失常作用,另一项多中心随机双盲临床试验表明,应用单纯性
阻滞钾通道的三类抗心律失常药物组较对照组死亡率高1倍,其主要
原因为尖端扭转室速等致死性心律失常的发生。第二,抗心律失常药
物的远期疗效尚不理想,目前公认疗效较好的三类抗心律失常药物胺
碘酮,其1、2、3年的总有效率也分别只有67%、59%和53%。
  这些临床结果使抗心律失常药物的研发陷入了困境,反映了基础
理论研究的不足,尚不能解决抗心律失常药物远期疗效不佳问题。

  方向  调节离子通道功能
  杨宝峰教授领导的课题组多次受到国家自然科学基金的资助,在
国内较早以膜片钳技术为核心,并在国际上首次提出了抗心律失常药
物最佳靶点学说。他们采用大鼠冠脉结扎、乌头碱、哇巴因诱发心律
失常等在体动物模型和离体动物模型,应用膜片钳、基因钳、共聚焦
和分子生物学等技术发现:在心肌肥厚、心力衰竭时,瞬时外向钾电
流、内相整流性钾电流等通道电流被抑制,而抗心律失常药物胺碘酮、
维拉帕米等又是这些离子通道的阻滞剂,其应用使通道电流进一步受
到抑制。上述研究结果充分说明,在病理状态下,离子通道功能失调
是产生心律失常的关键原因。抗心律失常药物的简单离子通道抑制作
用,使动作电位时程(APD)延长,减慢兴奋的传导,降低心肌细胞
兴奋性。但抗心律失常药物的长期应用,势必进一步加重离子通道功
能紊乱,使各通道比例失衡,导致出现心律失常的副作用和远期疗效
不佳等问题。只有通过调节离子通道功能,使失衡的通道恢复正常,
改善通道功能紊乱,才能较少心律失常的发生,提高远期疗效——这
应是抗心律失常药物今后的发展方向。

  成果  中药具有远期疗效
  那么,抗心律失常中药是否具有良好的远期疗效?杨宝峰教授说,
从中药中筛选出新的抗心律失常药物不仅是可行的,而且同西药筛选
相比,更有筛选时间短、节省人力、物力、财力等优势,杨宝峰在会
上报告表明:中药苦参碱、小檗碱可明显改善心脏离子通道功能紊乱,
改善梗死后心肌电重构,已显示出明显的抗心律失常活性。同西药相
比,中药普遍毒性低、副作用小。
  中药的远期疗效优于西药的机制可能在于,西药分子量较小,对
离子通道“孔”具有较强的阻滞作用,而不易具有离子通道的调节作
用;中药分子量较大,不易对离子通道“孔”具有较强的阻滞作用,
但多靶点作用特性,使其可能作用在不同的离子通道、离子通道不同
的亚基或离子通道上游信号分子,产生对离子通道功能紊乱的调节作
用。另外,中药作为天然产物,临床研究已经表明,同西药相比具有
较低的致心律失常作用和毒副作用,使药物的长期应用成为可能。
  杨宝峰教授最后指出,虽然上述研究成果为抗心律失常中药研制、
开发开辟了新的发展方向,但仍需进行大规模临床试验加以进一步验
证。
  关于作者
  杨宝峰黑龙江省和科技部共建国家重点实验室主任,博士、博士
后指导教师。现为哈尔滨医科大学校长,国家新药审评专家,中国心
血管药理学会副主任委员,俄罗斯太平洋医学科学院院士,首届吴阶
平·保罗杨森医学奖获得者。提出抗心律失常药物作用最佳靶点学说,
提出增强中草药药效新理论。发现7-溴化乙氧苄四氢巴马汀、苦参
碱、小檗胺、青蒿素具有抗心律失常作用,首次阐明氟卡胺诱发心律
失常原因及解决方法。先后研制出国家级新药速效降脂灵、血脂平、
心律齐等新药。发表论文170余篇。
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