心律失常药物治疗及其评价

尽管，心律失常的诊断与治疗为越来越多的医生掌握，在种类繁多的抗心律失常药物大量使用的同时，使用者是否还会自问：为什么治疗心律失常？是使用能有效地控制住心脏早搏发生药物，而不论该治疗对患者存活率的影响如何；还是使用虽未能显著控制心律失常，却能使患者死亡率降低的药物？答案自明。任何药物治疗的结果都应该符合有益于病人的目的，治疗心律失常的目的应是：1、缓解临床症状；2、改善生活质量；3、预防因心律失常发生的死亡；4、延长病人生存期。而不应是接受治疗心律失常者较非治疗者有更高的死亡率。

一、心律失常发生的机制
    所有心律失常的产生不外乎激动形成异常、激动传导异常及两者并存的三种情况：
    （一）、激动形成异常
     1．自律性异常：由于正常自动除极化形成的起搏电流的改变而引起的自律性改变，如窦房结自律性的改变或异位起搏点自律性增高所致的心律失常。常见于窦性心动过速，亦可见房性或室性心律失常。
     2．异位激动形成：这类心律失常形成的特点是异位激动的产生必须先由一个传来的激     动所引发，而产生能持续或暂时控制心脏活动的异位节律。多为后除极所致的触发活动。
    （1）早期后除极  在动作电位复极[2]和[3]位相内发生的电位微小振荡，振荡电位达到阈电位水平时便可引起一次新的动作电位，亦可引起连续的异常激动。产生早期后除极的常见原因有机械性牵张，缺氧，电解质紊乱及药物中毒。
    （2）延迟后除极  在动作电位完全或接近完全复极时发生的一种短暂的电位振荡性变化，膜电位低于阈电位水平时，当电位振荡达到阈值水平而产生激动引起异位搏动。最常见为洋地黄药物中毒。
    （3）延迟复极化  由于相邻心肌细胞病变程度不同或离子浓度及氧张力不等，致使相邻细胞同一时间内复极程度不等，膜电位出现各部位间的电位差，则可产生能激动相邻细胞的边界电流。既可增加心肌的自律性，又能构成产生折返的条件，从而引起异位搏动或心动过速。
    （4）持续除极化  心肌受严重损伤部位细胞膜仅呈部分除极化，使得受损部位心肌膜外电位较未受损部位低，两者间形成电位差，从而产生损伤电流或边界电流，由健康心肌流向受损心肌。这种微小电流可使浦氏纤维[4]位相坡度增加，而增强心肌的自律性，引发异位心律。
    （二）、激动传导异常
     1．传导阻滞：传导阻滞可产生在传导系统各不同部位，当局部心肌受抑制，使得不应期延长。如局部心肌受抑制程度较轻，使激动传导延缓；若重则造成隐匿性传导或单向阻滞；一旦受到完全抑制，则出现完全性传导阻滞。传导阻滞可呈暂时性、间歇性或持续性。传导阻滞可受神经体液、缺氧、药物或电解质紊乱等因素影响。
     2．递减性传导：在激动传导过程中，由于动作电位渐次变小，最终不足以激动心肌细胞引起除极。I 度或II 度1型房室传导阻滞均提示递减传导的存在。递减性传导可由心肌疾病、心肌牵伸、缺氧、钾负荷增加或洋地黄应用而诱发。
     3．单向阻滞：在病理情况下，心脏激动只能沿一个方向传导而不能逆向传导，其发生机制可能因心肌病变程度不一致，从而呈现递减性传导的缘故。
     4．折返激动：任何导致心脏组织发生生理学上的改变，造成不同部位心肌组织激动传导异常便可产生折返，折返又是导致心律失常的主要原因。缺血又是折返产生的常见原因。折返可产生于心脏任何部位，发生在心房时出现房性早搏，发生在房室结可出现室外上性心动过速；异常的房室旁路折返是预激导致室上速的机制；发生在心室时，根据其折返次数决定是出现室性早搏或室性心动过速。心室浦氏纤维系统的折返常是产生心室颤动的电生理基础。
    （三）、激动形成与传导异常并存
    并行心律是激动形成与传导异常并存最具代表的实例。并行心律是指在心脏中除非正常窦房结起搏外，还存在一个自律性异常增高的异位起搏点，异位起搏点周围有不同程度的传入或传出阻滞，保护了起搏点有规律地发放激动，与窦房结发出的激动互相竞争地控制心脏搏动。并行心律可能是由于异位起搏点的膜电位降低和慢反应纤维自动除极所致，而慢反应纤维较快反应纤维更易造成传入或传出阻滞。

     二、抗心律失常药物的作用与分类
    抗心律失常药物治疗作用机制虽然复杂，但其主要机制不外：1、通过减慢舒张期自动复极速率，或提高细胞阈电位来抑制自律性增高；2、抑制动作电位的[0]位相除极，减慢激动传导速度；3、延长有效不应期。
    抗心律失常药物分类方法较多，有临床应用分类法、膜反应性效应分类法、选择性抑制分类法和Williams分类法。目前被国际通用的Williams分类法自1971年提出，后经Harrison加以修改，根据药物作用的电生理特点，将众多的抗心失常药物归纳为四大类：钠通道阻滞剂、b受体阻滞剂、延长动作电位时程剂和钙通道阻滞剂。
    （一）、钠通道阻滞剂
     钠通道阻滞剂的作用机制主要是抑制INa , 故称为膜稳定剂或快通道阻滞剂。此类药品又分为Ia、Ib和Ic三个亚类：
     Ia类包括奎尼丁、普鲁卡因酰胺、丙吡胺等。作用特点是抑制钠通道，延长心室复极期，有明显延长所有心肌细胞有效不应期的作用。其临床电生理效应为抑制传导速度，消除折返机制，抑制自律性，属于广谱抗心律失常药物。应用Ia类药物不使窦性心率减慢，相反稍有增快。因对复极期的抑制作用，可致使Q-T间期延长，易诱发或加重心律失常的发生。
     Ib类包括利多卡因、慢心律、苯妥英那等。作用特点是对Na +内流抑制作用弱，对K+外流影响大，对心肌复极不产生影响。由于只对浦氏纤维的作用，是临床上治疗室性心律失常的常用药，但属窄谱抗心律失常药。苯妥英那可以抑制洋地黄中毒时出现的触发活动，并可改善洋地黄中毒时伴随的传导阻滞。
     Ic类包括氟卡胺、英卡胺、普罗帕酮（心律平）等。作用特点是具有较强的钠通道抑制作用，对心肌自律性及传导性有较强的抑制作用，明显延长有效不应期，对消除激动和传导异常均有作用，是临床广谱抗心律失常药。
     (二)、b受体阻滞剂
     b受体阻滞剂主要通过竞争性阻滞b肾上腺素能受体发挥抗心律失常作用，常用药物包括心得安、氨酰心安、倍他乐克等。通常心脏b受体受外源或内源性交感胺刺激时，使Ca++内流增加，I Ca增加，促使各种异常自律机制（包括触发活动）的形成。同时降低K+ 外流，使[4]位相自动除极速率加快，提高心室自律性；而最大舒张电位的降低可使兴奋性传导减慢，产生折返导致心律失常。
    b受体阻滞剂可使心脏自律性降低，包括正常或自律性过高或异常自律性机制的形成，但对安静时窦性心率影响不大，只在交感神经明显兴奋使窦性心率升高才呈抑制状态。可使用权心肌（尤为房室结）的不应期延长，使心肌组织传导性下降，有利于消除各种折返激动，但对浦氏纤维及心室肌组织不应期及传导性短期给药很少影响。可明显提高心室致颤阈值，减少缺血所致室颤和室速。b受体阻滞剂另一特点是促进心脏复极过程，可使Q-T间期缩短。
    b受体阻滞剂并具有细胞膜稳定性作用和心脏选择性的特点。其临床意义究竞如何还有侍临床的进一步研究及验证。关于心脏选择性作用往往呈剂量依从性，剂量加大一定量后任何b受体阻滞剂均可以对b2 受体有抑制作用。内源性拟交感活性是指b受体阻滞剂与b 受体结合后不完全抑制其活动，而且对其起部分刺激作用。有内源性拟交感活性的b受体阻滞剂（吲哚洛尔）不产生b受体明显上调现象，一旦停药不易发生撤药综合征，但此类药物较其他药物的临床优势尚侍进一步研究。
    （三）延长动作电位时程剂
    延长动作电位时程剂又称复极化抑制药，包括胺碘酮、溴苄胺、索他洛尔等。此类药物主要作用机制为抑制电压依赖性钾通道，从而抑制IK ，电生理表现为抑制动作电位时程延长和心肌复极过程受抑，尤其是心房心室肌，浦氏纤维。该类药有很强对房室旁路组织作用，无论对前向传导或是逆向传导均受抑制；并可使心室致颤阈值升高，虽然动作电位延长，却可避免早期后除极的发生。由于延长动作电位时程剂是广谱抗心律药物，故对室上性和室性心律失常均有效。
    （四）钙通道阻滞剂
    钙通道阻滞剂除主要用于抗高血压治疗，治疗心律失常主要应用维拉帕米（异搏定）及硫氮卓酮。这些药物的电生理特点是通过阻滞L型钙通道，从而使ICa-L 下降。因此电生理表现为窦房结和房室结舒张期慢反应细胞自动除极斜率下降，除极阈值升高，动作电位上升速率下降，动作电位时程延长。临床效应表现为窦房结兴奋性下降，房室结传导性下降，不应期延长。临床主要用于治疗室上性快速性心律失常，并对部分因触发活动产生的室性心律失常亦有效。
    （五）其它抗心律失常药
    仍有些列在四类抗心律失常药物之外的常用药，如洋地黄和抗胆硷能药物。其中洋地黄仅对快速室上性心律失常者有控制心室率的作用，而抗胆硷能药物对缓慢心律失常者可提高心率，如阿托品能缩短动作电位和有效不应期。

三、心律失常药物治疗的评价
     如篇首所述，如何开展抗心律失常治疗，重要的是要遵循有益于病人的原则。1989年及1992年美国相继发表了“心律失常抑制试验——I、II（CAST——I、II）”的研究结果，Ic类较新的抗心律失常药物有效控制了急性心肌梗塞（AMI）后室性心律失常时，却明显增加了死亡率，这便引起心血管学术界的轩然大波。由于出现与研究目的大相径庭的结局，竞使心律失常治疗陷入两难境地。人们开始重新审视以往对心律失常治疗的认识，提出了需要进一步解决的问题：室性早搏是否应该接受抗心律失常药物治疗？什么条件下需要治疗？选用何种药物？控制早搏同时能否改善长期预后？增加存活率，降低猝死率？解决上述问题只能通过大规模随机对照的前瞻性研究途径。以往许多研究表明，看似相当合理的药物未必能经起大规模临床实践的验证，因不同的小样本前瞻性研究往往会得出截然相反的结果，故对临床指导意义不大，所以，接受和遵循验证医学（Evidence based Medicine）的观念与模式，将提高治疗心律失常的水平大有益处。
    （一）、对室性早搏治疗的认识
    室性早搏（PVC）是临床最为常见的心律失常，明确的器质性心脏病多会导致室性早搏，既使健康人或无心脏病证据者也会发生室性早搏。而室性早搏的真正临床意义在于是否会导致室性心动过速或心室颤动而危及生命。
    多年以来，临床上一直采用Lown's分级来预计室早的危险程度，但其最大的缺陷是未能将基础心脏病的因素置于其中，人们不禁要问，一个无心脏病者出现的频发室早或多型性早搏危险性会比AMI出现的偶发早搏危险性更大？

                  表1.   Lown's室性早搏分级
             __________________________________________
               级  别             室早的表现形式
             —————————————————————
                 0                  无PVC
                 1                 PVC<30次/
                 2                 PVC>30次/
                 3                 多型性PVC
                 4A                 成对PVC
                 4B                 连续三个以上PVC
                 5                 R on T型 PVC
             __________________________________________

     Hasmmill将室早又分为简单与复杂型：
    简单型室性早搏具有的特征：1、在前一个QRS波群的T波之后；2、形态单一；3、单个出现；4、联律间期常较固定。这类室早健康年轻人常见，随年龄增长早搏频率增加。
    复杂型室性早搏指频发、成对或连续三个以上、R on T型室性早搏。在有器质性心脏病患者出现复杂型室早会有更大可能发生室速或室颤，而无明显心脏病者此类室早很少发展为致命性心律失常。
    室性早搏采用药物治疗很关键是取决于致心律失常的病因，如AMI并发室性早搏治疗意义十分重要，心功能不全对发生心律失常和出现猝死都有很大影响。在选择不同种类抗心律失常药物时，不能只注重抗心律失常的疗效，是否会降低患者的死亡率应为更重要的选择标准。而简单型室早若无心脏病证据，没有明显症状，无长期存在终影响血流动力学，一般无需治疗。此类室性早搏不会增加猝死率。
    （二）、I类抗心律失常药的评价
    I类抗心律失常药是临床上应用时间最长，种类最多，抗心律失常谱广泛，治疗疗效较好的药物。1983年7月至1985年8月由美国NLBI开展了心律失常先导研究（CAPS）。CAPS通过药物剂量选择期和随后1年随访期，对氟卡胺、英卡胺、莫雷西嗪和Imipramine进行评价，结果氟卡胺有效率83%，英卡胺为79%。1年随访中氟卡胺、英卡胺均达>70%这一目标，而莫雷西嗪61%接近目标。CAPS试验结果提供了进行心肌梗塞后抗心律失常药物试验的可行性，因此而开始了心律失常抑制试验（CAST-I）。
   CAST-I是一个随机、设安慰剂对照组，有美国、加拿大和瑞典三个国家27个中心上百家医院参加的临床试验。其目的是验证心肌梗塞长期用抗心律失常药物治疗心律失常将降低心律失常死亡率30%或以上的假说。随访期计划到1992或1993年结束。由于该试验过程中，药物治疗组心律失常的死亡率、非心律失常死亡数和总死亡数均高于安慰组。不得不提前中止试验。

                表2. 随机接受氟卡胺、英卡胺及安慰剂治疗的
                        1455例病人试验期发生的重要事件
      ————————————————————————————————
           变  量           氟卡胺或英卡胺（n=730）   安慰剂 (n=725)
      ________________________________________________________________

       平均治疗时间（天）            293                   300
       心律失常或心脏骤停
       性死亡                         33 (4.5%)               9(1.2%)
       其它心脏性死亡率               14                     6
       非心脏性或未分类
       死亡或心脏停搏                  9                     7
       总死亡或心脏停搏               56（7.7%）            22 (3.0%)
      ________________________________________________________________

    CAST-I之所以未使用I类其他抗心律失常药(如奎尼丁、慢心律和室安卡因等)是因为以往的研究结果表明它们很大部分抗心律失常效果不理想，且长期使用有副作用，而氟卡胺、英卡胺及莫雷西嗪抑制室早效果非常好，患者并能良好地耐受。遗憾的是CAST试验表明，氟卡胺或英卡胺治疗AMI的有轻中度左室功能不良病人的无症状或轻度症状室性早搏却增加死亡率，对这类病人单纯以药物抑制室早并不意味将益于延长存活时间。
    氟卡胺或英卡胺增加死亡率的机制尚不清楚，推测可能是药物致心律失常作用，还应包括药物与加重缺血有关的传导延缓以及加重因冠脉血流分布不均导致的电生理作用的非均匀性的促发折返机制。此外，应考虑到抗心律失常与心衰血流动力学后果的相互关系，以及药物与自主神经调节与心肌缺血后果的相互关系。氟卡胺或英卡胺对死亡率负性影响还可能通过：1、增加相对梗塞范围使折返性室速更易发生；2、抑制左室功能；3、加重缺血；4、在缺血事件发作或交感神经活性会增加致命性心律失常的可能性。氟卡胺可能降低梗塞周围的传导而易诱发持续性室速，并可加重左室功能障碍均为一些实验或临床研究所证实。
    CAST-II试验是在终止对氟卡胺或英卡胺的研究，继续对莫雷西嗪的研究。结果2周小剂量试验发现莫协西嗪治疗组也增加死亡率；且长期治疗也难有改善存活率的可能性。
    CAST-I和II结果与其他I类抗心律失常药物治疗所报告增加死亡率的结果相一致。有荟萃分析提示室性心律失常病人接受奎尼丁治疗增加死亡率，慢心律虽无定论，也有增加死亡率的趋势。目前为止，尚无任何I类抗心律失常药物试验提示能降低心梗后病人的死亡率，故抑制室早与改善存活率间无必然联系。在无进一步证实心梗后病人无症状或轻微症状室早用抗心律失常治疗能改善存活率之前，不主张对这类病人行抗心律失常药物治疗。对其他器质性心脏病，如冠心病、充血性心衰、心肌病并发室早时，若长期应用I类抗心律失常药物必须慎重，应考虑到长期预后问题，CAST结果的可能性难以避免。无器质心脏病的室早药物负性影响相对会小，若非长期使用不致会有增加死亡率的危险。

    （三）、III类抗心律失常药的评价
    III类抗心律失常药在以往的临床应用中，尽管有着良好治疗效果，却常常因其可能出现的不良反应而表现了过多的使用故虑。由于CAST试验的负性结果，以及部分病人对b-受体阻滞剂的不能耐受，人们把注意力转向对III类抗心律失常药的研究上。
    两个大的胺碘酮研究报出该药能能显著地减少心律失常/猝死发生率的研究结果。瑞士巴塞尔心肌梗塞存活者抗心律失常试验（BASIS）结果显示，除外非心脏性死亡后，胺碘酮组死亡率比对照组低55%，个体化治疗组仅低24%。心脏性死亡病人与存活者间仅LVEF有显著差异。

                        表3.   BASIS 三组病人死亡发生率
          __________________________________________________________________
                             个体化治疗组     胺碘酮     对照组    总计
          __________________________________________________________________

           猝死                   8            4          10       22
           非猝死性心脏性死亡      1            1           3        5
           非心脏性死亡            1            0           2        3
           总计                  10            5          15       30
          __________________________________________________________________

也显示胺碘酮不仅明显降低总病死率，而且明显降低总心律失常事件的发生率。

                      表4.  BASIS 三组病人心律失常事件的发生率
          ___________________________________________________________________
                             个体化治疗组     胺碘酮     对照组    总计
          ___________________________________________________________________

           猝死                   8            4          10       22
           症状性室速 / 室颤       1            1           6        8
           无症状室速              1            0           4        5
           总计                  10            5*         19       34
          ___________________________________________________________________
* 与对照组相比 P<0.01

加拿大心肌梗塞心律失常胺碘酮先导试验（CAMIAT）结果显示，心律失常死亡或室颤复苏胺碘酮组为6%，安慰剂组14%；总死亡数两组分别10%和21%。

                       表 5. CAMIAT主要事件发生情况
             _____________________________________________________
                                胺碘酮 (48)            安慰剂
              事件类型       --------------       --------------
                                n       %             n      %
              ___________________________________________________

              心律失常死亡率    1      2.1            4     13.8
              室颤复苏联        2      4.2            0       0
              其他心脏死亡      3      8.3            1      3.4
              非心脏死亡        0       0             1      3.4
              总死亡          5     10.4            6     20.7
             _____________________________________________________

    胺碘酮也许是目前治疗持续性室速和室颤最有效的药物，其延长动作电位可能阻断内向整合电流和钾通道；减慢浦氏纤维和心肌组织的传导，特别是在快反应细因缺血部分除极化的组织中；并且可抑制ATP敏感的钾通道激活。胺碘酮降低死亡率作用可能机制：1、抗室颤作用或使室速不致转为室颤；2、扩张冠脉和减低周围血管张力作用；3、抗肾上腺素能作用；4、长期使用无负性心力作用；5、较I类药物更少致心律失常作用。
    有报告胺碘酮无负性肌力作用，并可减轻心脏负荷，对充血性心衰、肥厚性心肌病合并心律失常均很好的治疗作用，而不增加心脏性猝死。提示该药物可能对很大范围的高危病人均有效。有严重左室功能不全病人就有较高的心律失常/猝死的危险，因此用胺碘酮治疗可以获得更多的益处。此类药物的不良反应是否会影响其在临床的使用，似乎并不像曾所认为的如此严重，小剂量应用会减少不良反应的发生。
   （四）、II、IV类抗心律失常药的评价
    b-受体阻滞剂已被证明可以降低心梗后存活者的猝死发生。尽管，b-受体阻滞剂抗心律失常作用并非很强，但其细胞膜稳定作用对抗心律失常起着重要作用。自CAST结果发表后Ic类药几乎不再用于心梗病人的早搏治疗，一般主张给予b-受体阻滞剂治疗，既使有轻度的左心室射血分数降低也并非为使用禁忌征。因为心律失常的发生往往与心功能衰竭的严重情况相关，用b-受体阻滞剂治疗心力衰竭也是近些年来CHF治疗观念的转变。其可能机制为：1、促使b-受体密度上调，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性；2、纠正由于交感支配不均匀造成心室壁局部异常运动，恢复心肌舒缩的协调性及顺应性；抑制交感神经介导血管收缩和血管活性物质释放和继发效应；4、降低血中儿茶酚胺，改善因其持久增高引起心血管损害；5、降低心肌氧耗、乳酸释放以及心脏作功，并纠正衰竭心肌中异常的细胞内钙的作用。
    钙离子拮抗剂尚无能降低心律失常病人死亡率的报告。但维拉帕米可对洋地黄引起触发活动产生的室性心律失常治疗有效。新近用硫氮卓酮治疗心房颤动，可以控制心室率，但是否与其对心脏功能的改善有关还待研究。

     四、心律失常药物治疗与致心律失常作用
    任何一类抗心律失常药物都是通过抑制心脏的自律性、传导性，或改变动作电位的不应期来实现其作用，那么治疗心律失常又是对心脏电生理影响过程。早在1785年英国医生Withering就报告了药物可致心律失常作用，近些年，越来越引起人们的广泛重视。治疗快速心律失常而致缓慢性心律失常；治疗简单的心律失常反倒引起复杂性心律失常；不恰当的治疗导致致命性心律失常。临床问题较集中在I类抗心律失常药和洋地黄的使用上。
由于I类抗心律失常药抑制早搏效果好，对心脏各部位均发挥作用，为临床大量使用。如奎尼丁作为治疗和预防心房颤动常用抗心律失常药，除有对心率、血流动力学的影响之外，明显延长Q-T间期，可以导致尖端扭转性室速；Ic类药特别对心脏病伴心衰病人应慎重，易导致室性早搏、室速或室颤。
洋地黄也是常用的治疗房性心律失常药物，治疗剂量通过抗交感或付交感作用，改变心脏的自律性；洋地黄中毒剂量可直接抑制房室结。洋地黄能抑制[4]相除极，可引起跨膜电位的振荡，这种振荡电位与前个动作电位形成一对。振荡后电位（OAP）幅度到达激动阈值后，便可引起过早搏动。早搏由振荡后电位诱发，其本身又可跟随振荡后电位。这一自律性机制需要一个初始激动，因形成了自身反复搏动，而导致心动过速。所以，洋地黄在抗心律失常中应根据基础心脏病情况慎重使用。